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正规新濠娱乐_《科学》子刊:T细胞的“死亡之吻”居然是舌吻!MSKCC科学家发现,免疫突触上形成的凸起对T细胞的杀

正规新濠娱乐_《科学》子刊:T细胞的“死亡之吻”居然是舌吻!MSKCC科学家发现,免疫突触上形成的凸起对T细胞的杀

正规新濠娱乐,说起t细胞,大家应该不会陌生,抗病毒抗肿瘤等等免疫过程中,都少不了t细胞的身影。最近大火的肿瘤免疫治疗,无论是pd-(l)1抗体还是car-t,基本上都是在t细胞上做文章,准确来说是t细胞中的细胞毒性t细胞(ctl)。

可以说,ctl细胞的“死亡之吻”就是这些叛变细胞的末日。

近日,纪念斯隆-凯特琳癌症中心的fella tamzalit和morgan huse等发现,ctl细胞的这一“死亡之吻”竟然是舌吻,它会在与靶细胞的接触面上伸出很多凸起。甚至不需要穿孔素,单依靠这些凸起,ctl细胞就能在靶细胞上捅出个大窟窿。相关研究发表在science immuology上[1]。

细胞毒性t细胞的职责,就是去杀死那些癌变了,或者被病毒感染而“坏掉”的细胞,就像这样:

t细胞(蓝)追捕淋巴瘤细胞(绿),而后培养基中的pi与淋巴瘤细胞胞质中的rna结合发出红色荧光

当然,这些坏掉的细胞不会自己送上门来,ctl细胞自己也要有强大的运动能力,来巡逻和抓捕这些“罪犯”。

ctl细胞跟猫一样,也是流体

一旦ctl细胞通过表面的t细胞受体(tcr)找到了“坏掉”的组织细胞[2],死亡之吻就开始了。

ctl细胞一口亲了上去

首先,ctl细胞的中心体向着靶细胞移动。

ctl细胞(绿色)和靶细胞(红色)接触后,中心体(蓝色)向着靶细胞移动

随后,中心体发出的微管把ctl细胞携带的细胞毒性颗粒也拉向了靶细胞[3]。

红色的就是细胞毒性颗粒

细胞毒性颗粒中主要有两种成分——穿孔素和颗粒酶[4],其中穿孔素在靶细胞表面形成孔道,而颗粒酶从中进入并杀死靶细胞。

穿孔素形成的孔道,感觉有点像导弹发射井,或者福建土楼?

干掉这个靶细胞后,ctl细胞拔*无情,转身去寻找下一个目标。

不过,2013年的一项研究却显示,抑制住毒性颗粒向靶细胞的移动,似乎并没有减弱ctl细胞的杀伤能力[5]。莫非t细胞的杀伤过程中还有别的机制?

此前,morgan huse等的研究就发现[6],ctl和靶细胞之间可不是简单的贴在一起,似乎在急不可耐地要把靶细胞的细胞膜扒开。这不,用来模拟靶细胞的微柱阵列中的微柱,就被ctl细胞扒的东倒西歪的:

这回,研究人员进一步研究了免疫突触中的机械力的作用。

其实在微柱阵列上,ctl细胞除了把微柱扒拉的东倒西歪,还向微柱间的空隙伸出了许多凸起:

ctl细胞向微柱间伸出的凸起,微柱未显示

在真实的靶细胞上就是这样:

而细胞毒性颗粒的释放,也正发生在这些凸起之间:

一闪而过的蓝色荧光就是细胞毒性颗粒释放的瞬间

然后,靶细胞上就被开了个窟窿:

甚至缺乏穿孔素的ctl细胞,单纯依靠表面凸起,也能在靶细胞上捅出个窟窿

之前ctl细胞扒拉靶细胞的细胞膜,莫非是在“叩开牙关”

但要是使用arp2/3抑制剂ck666抑制微丝的组装,进而抑制凸起的形成,t细胞对靶细胞的裂解能力却明显下降了。

ck666作用下,t细胞对靶细胞裂解能力明显下降

其实,t细胞上类似的凸起早就被发现了[7],被认为可能在抗原扫描、信号传达和细胞运动上有一定的作用。在t细胞传出血管进入组织时,就是依靠类似的凸起挤开血管上皮细胞,钻出血管壁的。没想到t细胞的杀伤过程也是通过这些凸起完成的,真是简单粗暴。

编辑神叨叨

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参考文献:

1. tamzalit f, wang m s, jin w, et al. interfacial actin protrusions mechanically enhance killing by cytotoxic t cells[j]. science immunology, 2019, 4(33): eaav5445.

2. stinchcombe j c, griffiths g m. secretory mechanisms in cell-mediated cytotoxicity[j]. annu. rev. cell dev. biol., 2007, 23: 495-517.

3. stinchcombe j c, majorovits e, bossi g, et al. centrosome polarization delivers secretory granules to the immunological synapse[j]. nature, 2006, 443(7110): 462.

4. thiery j, lieberman j. perforin: a key pore-forming protein for immune control of viruses and cancer[m]//macpf/cdc proteins-agents of defence, attack and invasion. springer, dordrecht, 2014: 197-220.

5. bertrand f, müller s, roh k h, et al. an initial and rapid step of lytic granule secretion precedes microtubule organizing center polarization at the cytotoxic t lymphocyte/target cell synapse[j]. proceedings of the national academy of sciences, 2013, 110(15): 6073-6078.

6. basu r, whitlock b m, husson j, et al. cytotoxic t cells use mechanical force to potentiate target cell killing[j]. cell, 2016, 165(1): 100-110.

7. stinchcombe j c, bossi g, booth s, et al. the immunological synapse of ctl contains a secretory domain and membrane bridges[j]. immunity, 2001, 15(5): 751-761.

8. carman c v, sage p t, sciuto t e, et al. transcellular diapedesis is initiated by invasive podosomes[j]. immunity, 2007, 26(6): 784-797.

本文作者 | 孔劭凡

“只不过是汝矛来剌汝盾,一个尘劳,一个业障”

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